2010年12月12日

医学: RAF は 2 通りのシグナルを出す

RAS-RAF-MEK-ERK シグナル伝達経路の異常な活性化は、ヒトの多くのがんの特徴であることから、この経路は抗腫瘍療法の標的として関心を集めています。

数種類の RAF あるいは MEK 阻害薬については臨床試験が現在進行中ですが、予想外の合併症が出現しています。

BRAF に選択的に働く阻害剤は、 BRAF 遺伝子に変異がある黒色腫に治療効果があり、 RAF-MEK-ERK シグナル伝達を強力に制御しますが、 KRAS 遺伝子に発がん性の変異をもつ腫瘍に対しては効果がありません。

2 つの研究グループが今回、この大きな相違が生じるのは RAF 阻害剤が 2 種類の作用をもつためであり、細胞の状況と RAF の変異状態によって、阻害剤または活性化剤のどちらかとして作用することを報告しています。

News & Views では K Cichowski と P Janne が、これらの結果と Cell 誌に発表された同様の見解について、機構的、また臨床的なかかわりを考察しています。


### database ###
nature 464,317-456 18 March 2010 Issue no.7287
Letter p.427 / RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wikd-type BRAF / P I Poulikakos et al.(スローン・ケンタリング記念がんセンター:米)
Letter p.431 / RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth / G Hatzivassiliou et al.(ジェネンテック社:米)
News and Views p.358 / Drug Discovery : Inhibitors that activate / Karen Cichowski & Pasi A Janne


酵素である RAF の阻害剤は、同一のシグナル伝達経路を抑制する場合も、活性化する場合もあります。

こういう現象が起こる詳しい仕組みが調べられ、この経路を抗がん剤の標的とする場合の危険性が明らかになりました。


KRAS および BRAF の活性型変異はそれぞれ、全ヒト腫瘍の 30% 以上、メラノーマの 40% 以上にみられることから、この経路を標的とした治療には広範囲な効果が期待されます。

低分子 ATP 競合的 RAF キナーゼ阻害剤は変異型 BRAF(V600E) 腫瘍に強力な抗腫瘍効果をもちますが、この阻害剤はマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK)阻害剤とは対照的に、RAF が RAS の下流および MEK の上流で主要なエフェクターとして機能しているにかかわらず、 RAS 変異腫瘍モデルに対しては強力な抗腫瘍効果をもちません。

本論文では、 ATP 競合的 RAF 阻害剤には、細胞の状況に依存する、相反する 2 つの作用機構があることを示しています。

BRAF(V600E) 腫瘍では、 RAF 阻害剤は、効果的にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路を遮断し、腫瘍の増殖を低下させます。

KRAS 変異腫瘍や RAS/RAF 野生型腫瘍では、 RAF 阻害剤は、 RAS 依存的に RAF-MEK-ERK 経路を活性化するため、いくつかの異種移植モデルにおいて腫瘍の増殖を高めることは注目に値します。

阻害剤の結合によって、二量体化、膜への局在、および RAS-GTP との相互作用が誘導されることで、野生型 RAF アイソフォームが活性化されます。

これらは、キナーゼ阻害とは独立して起こりますが、その代わりに、阻害剤のコンホメーションが RAF のキナーゼドメインに与える直接的効果と関連しています。

Poulikakos らは、これらの知見に基づき、 ATP 競合的キナーゼ阻害剤が、細胞の状況に依存して、シグナル伝達経路の阻害剤あるいは活性化剤としての相反する機能をもちうることを示します。

さらに、この研究から、 ATP 競合的 RAF 阻害剤の治療への応用について、新しい手がかりが得られます。


発がんにかかわるがん遺伝子の抑制によって、腫瘍細胞が大量に死ぬことがよくあり、この現象はがん遺伝子依存(oncogene addiction)として知られます。

そこで、がん遺伝子を特異的に標的として抑制する化合物が、抗がん剤として探索されています。

しかし、固形がんに多くみられる特徴である、有糸分裂チェックポイント経路脱調節の結果として生じる染色体不安定性が、がん遺伝子依存に影響するかについては、体系的な探索は行われていません。

本研究では、マウスにおいて有糸分裂チェックポイント遺伝子 Mad2 遺伝子の過剰発現により誘導された染色体不安定性は、 Kras により生じさせた肺がんで、 Kras 抑制によって起こる腫瘍退縮に影響しないことを明らかにしています。

しかし、一過的な Mad2 の過剰発現と、その結果生じる染色体不安定性を経た腫瘍は、その再発率が顕著に上昇します。

再発した腫瘍では、高度な異数性がみられ、増殖促進性経路の多様な活性化が起きています。

したがって、初期の染色体不安定性は、一見効果があった抗がん治療後のがん再発の原因と思われています。


posted by 梵 at 21:42| Comment(6) | TrackBack(0) | natureのこぼれ話 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
この記事へのコメント
誘導って…なんだろう…?
Posted by BlogPetの小十郎 at 2010年12月14日 15:26
さぁ、なんだろう…?

明日、15日で小十郎ともお別れだね…T^T

Posted by 梵 at 2010年12月14日 20:42
おやすみ^^ 今までありがとう^^/~~

Posted by 梵 at 2010年12月15日 01:30
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