2006年04月30日

ウシ運良し

 系統樹の同一の枝に生じたSNP同士はサンプル内で完全にウシしますが、異なる枝に生じたSNPでは、ウシ性が不完全か、ウシ性がまったくありません。

(小十郎占い監修:小十郎)
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2006年04月29日

なかなかすてき

(「梵のキャラクター分析結果」より、物理博士?な小十郎、一言と俳句で詠えば…)
なかなかすてき

(小十郎の一言俳句監修:小十郎)
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BSE 危機管理のための基礎知識(1)

 BSE 問題は食の危機の問題であるため、おそらく、その危険性の疑念をもっていることでしょう。そこで、今回この疑念を払拭することをテーマとして扱うことにしました。

 梵のBSE問題に対する分子レベル上の辛口な(危機管理全快モードです)考えは「BSE 問題の話」にて先述していますが、今回は第一線で実際に対策にと研究している専門家の見解によるものを挙げていこうと思います。


 ところで、ウイルスといえば、梵には、一般的なウイルスに対しての固定観念はなく、寄生生命体として考えています。

 昨年の 3 月、NHK人間大学講座の『ウイルス究極の寄生生命体』の講師を務めた東京大学名誉教授山内一也氏の講義を視聴し、これは濃いわと大いに智を吸収させてもらった梵でありますが、それもそうなる筈で、天然痘ワクチンの改良など、半世紀にわたってウイルス研究に携わるウイルス学の第一人者(世界のトップクラスの研究者)です。

 梵がウイルス説に詳しいのは、山内一也氏の講義を、これは濃いわ、濃いわと智を吸えるだけ吸って、大いに吸収させてもらったからであります…。

 そんなわけで、梵の脳みそには、山内教授が唱える「ウイルスは病気を単に起す悪者ではなく地球上の生命体として他の生命体と共存して生きている」…とする説が巣を作っているわけでもあるのですが…。

 その山内教授が研究に携わっている現場での BSE 事情の情報を入手しているので、参考に下記に示してみることとしましょう。



■牛肉の安全性はどのように守れるのか


▼日本の安全対策

 わが国の安全対策としても屠畜場における全頭調査と、特定危険部位(脳・脊髄・目。回腸遠位部)の除去の 2 つの方法によって安全対策をとっています。まず第 1 に、全あため調査によって、 BSE に感染したウシのいかなる部分・製品も食物チェーンに入れない、ということが一番の原則としており、これは、1996 年の WHO 専門家会議の報告に則るものです。2005 年 8 月からは 20 ヶ月齢以下については検査の義務付けが廃止されましたが、検査を希望する都道府県には、全額補助が 3 年間支給されますので、実質的には全頭検査が継続されることになると思われます。


▼アメリカでの安全対策

 アメリカにおける安全対策は、特定危険部位の除去を確実に行うということのみです。日本に輸出される牛肉は 20 ヶ月齢以下のものですから、アメリカでは検査は一切行っていません。したがって、日本が 20 ヶ月で線引きしたということは、アメリカ産牛肉輸入再開のための条件設定だったと考えざるをえません。

 もう 1 つ、アメリカにおける安全対策として、野外のウシに BSE がどれくらいに広がっているかを調べるサーベイランスがあります。これは、アメリカにおいて BSE 汚染はそれほど広まっていないことを裏付けしようとするものです。

 しかし、それはリスク牛すべてに対して行うべきものにもかかわらず、現実にはアメリカではリスク牛の 5 % ぐらいしか実施していませんし、屠畜場のウシについてはいっさい行っていません。日本はリスク牛も健康屠畜牛も 100 % 行っています。


▼アメリカの主張する安全性の根拠について

 それはあくまでも、特定危険部位の除去と、20 ヶ月齢以下のものだからリスクはかなり小さいものであるという前提だけです。この 20 ヶ月齢以下というのは、日本でこれまでに見つかった BSE 感染の、一番若いウシが 21 ヶ月齢であったということに基づく線引きです。


▼特定危険部位の除去の方法の問題性について

 アメリカと日本では特定危険部位の除去の方法が異なっています、一番問題とされるのは、脊髄除去の方法です。日本では先ず最初に吸引、それから背割りをして、脊髄がとれたということを、すべて獣医師である食肉検査員が 1 頭ずつ確認しています。

 ところが、アメリカでは、まず背割りをしてから除去し、そこでは除去の確認は行なわれていないと推定されます。検査員の大部分は食肉業務の経験を有し、 4 週間の研修を受けた後、試験を通った人たちで、獣医師はごくわずかです。脊髄除去の確認は、どちらの調査員かわかりませんが、枝肉の段階のどこかで行うことに、規則上では決められています。

 日本においても、2001 年に初めて BSE 感染牛が出たときには、吸引の装置はなく、最初に背割りをして脊髄を除去し、それからよく洗って、検査員が確認する、というシステムでした。しかし、その時には実験的に神経組織に固有のタンパク質 GFAP ( glial fibrillary acidic protein )をマーカーにして、脊髄の神経組織が残っていないかどうかを確認して、除去の有効性を検証したのです、その間に吸引装置を普及させて、今では 90 % ぐらいのところでそれが用いられています。アメリカの場合はそういうことは一切行っていません。

 さらに、人員の問題があります。たとえば、日本の一番大きい屠畜場には、ウシを担当する検査員が 12 名いて、1 日 350 頭のウシを屠畜しています。一方、アメリカのもっとも古典的な屠畜場では、1 日 4000 〜 5000 頭、1 時間あたり 400 頭ほどを処理していますが、獣医師 2 人と認定資格者 28 名ぐらいが 2 交代で検査をしています。したがって、獣医師には屠畜前検査から屠畜の全部の過程に責任を負っているわけですが、実際には何も見ていないに等しいといえるでしょう。


▼現在の検査法での BSE の発見率について

 感染前後のある時期までは、病原体の蓄積が検出限界以下で見つからないという問題があります。これは、 BSE に限った話ではなく、感染症すべてに当てはまる問題です。そこで BSE の場合には、その現出限界以下の時期におけるリスクは、特定危険部位を除去することによって低減をはかっているわけです。

(補足:牛肉を食べようとする場合は、その物理構造上、いつ発現するかわからないといった状態であるため、プリオンが多く存在する個所を除去するという対策しか取れない)

 検査は延髄をとっていますが、これは、延髄には末梢神経がたくさん集まる神経核があり、その神経核に病原体が蓄積してくるからです。したがって、そこに病原体が見つからないぐらいのレベルであれば、他のところはもっと少ないはずです。

 即ち、これは、特定部位を除去することによって、特定部位意外のところに仮にあったとしても、それは非常に低いレベルの病原体しか残っていないので、リスクは非常に低いレベルに抑えられるという考えかたです。

 一方、特定危険部位は、イギリスで 40 頭のウシへの感染実験の結果、という限られた実験成績に基づいて決められたものですので、特定危険部位意外の組織にも病原体がたまっている可能性は否定できません。現実に日本では、屠畜場で陽性になったウシのいろいろな組織について調べてみたところ、後ろ足の末梢神経と副腎でも、病原体が見つかっています。

 この特定危険部位の試験は、リスクの評価の為に行なわれた試算の結果であって、実験成績に基づくものではありません。


▼アメリカ産牛肉の安全性についての考え

 日本の対策は、特定危険部位に関して、必ずしも確実にとれていない場合があっても、結局は全頭検査をして、その検査で引っかかったウシは一切食用に回らないわけですから、何も問題はありません。

 一方で、アメリカの主張する安全性の根拠は、上に述べたような状況ですから、信用できないということです。

 汚染の実態にしても、それほど多くはないと楽観的に見ることができますが、本当のところはわかりません。それには、アメリカにおけるウシの餌の規則が非常に杜撰であるということも関係しています。ブタやニワトリの食べ残しや糞がウシの餌に混じって、そこから感染する可能性があります。さらに、肉骨粉をつくる場合、除去した特定危険部位をくず肉に戻しているのです。これでは、BSE がある程度広がっている場合、いつまでたってもなくなりません。

 そして、一番大きな問題は、アメリカの農業省に BSE の研究者がいないということだと思います。医学界では優れた研究をしている人たちがいるのですが、そういう人たちの声は受け入れられず、生産者の経済率を最優先に考えているのです。

参考文献:
Science Web 2006 March Vol.2 No.3 p.17-21


(...to be continue...)

 これで、米国で第一人者の優秀な研究者が BSE 対策に対してナーバスげに、「んなもん、全然安全じゃねー!」と吠えていたその根拠がわかったぞ、と確認できた非常に重要な情報だったわけですが…。

 こんなに気持ちいいほど、明快に暴露してもらえると嬉しいですね…(^-^)

 ますます、尊敬しちゃいます…。

 そんなことだろうと思って、ここ何年も牛肉は食っていませんが、正解でした…。

 次回は「プリオン説」という学説上での、BSE そのものについて挙げていきます。
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うーん

うーん

(小十郎の一言俳句監修:小十郎)
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疑問運あり

 このように、疑問ではありませんが、ある程度の相関を示すSNPの数はもっと多くあります。

(小十郎占い監修:小十郎)
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2006年04月28日

小十郎運まあまあ

 こうした小十郎は突然変異のコールドスポット(低頻度小十郎)に過ぎないのかもしれません。

(小十郎占い監修:小十郎)
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ハップマップで疾患を見る方法

 前回の「連鎖不平衡の特性」の続きになりますが…。

 簡単にではありますが、国際ハップマッププロジェクトが発表したヒトゲノムのハプロタイプ地図についてプレスされているものの中から疾患を見出すことに関連するものを、いくつか抜粋して下記にしまします。



■ハップマップデータによる構造的多型の発見

 構造的多型、つまり DNA が欠失、重複、再編成されている染色体セグメントは広く見られ、疾患において重要な役割を果します。ハップマップからは構造的多型についての洞察が得られます。

 何故なら、多くの場合、構造的多型は SNP の遺伝子型のデータ上に痕跡となって見えてくるからです。特に、染色体領域の欠失多型は SNP の遺伝子型に異常なパターンをもたらしますが、これらの欠失は遺伝子の喪失・機能的変化につながることから重要であると考えています。そういったパターンは、 SNP の対立遺伝子の見かけ上の非メンデル遺伝、遺伝子型の非検出、そしてハーディ・ワインバーグ平衡からのずれなどの現われとなりますが、しかし、こうした SNP は通常、タイピングの技術的な失敗とみなされ捨てられます。

 そこで国際ハップマッププロジェクトは、異常な遺伝子型のパターンをもつ SNP 群の情報から欠失多型を同定するために開発された手法を用いて、フィルターを通過しなかった第T期ハップマップデータをスキャンしました(複数の解析センター間およびタイピングプラットフォーム間にわたって同じ解析ができるように調整しました)。その結果、合計で 541 の欠失多型の候補が同定され、うち 150 はマイナー対立遺伝子のホモ接続合体の頻度が優位に高いという結果を見出しました。

 これらの欠失候補の特性については、90 の候補に対する実験的検証結果も含めて Nature Genet ( in the press )に記述してあります。検出した多型のうち 10 は、遺伝子の翻訳領域が欠けており、そのため多くの場合、固体はその遺伝子がコードするタンパク質が欠失していると考えられます。

 確認された欠失を解析すると、近傍の SNP との 強い LD がしばしば見られます。これは、 LD を利用した手法が、構造的( SNP と同様に)多型による疾患との関連性の検出に役立つことを意味します。

 染色体の部分的逆位も、複数の SNP が互いに完全に相関する長い領域という形になってハップマップデータ中に現れる可能性があります。即ち、逆位コピーと非逆位コピーの間の組換えはしばしば致死性なので、その領域の逆位と非逆位のコピーはそれぞれ独立に保存されます。

 明らかな例として、 CEU では染色体の 20 % に出現します。17 番染色体上の既知の逆位多型が見られます。この逆位多型は、アイスランド人女性において多産という形質および組換え率の違いとの関連が報告されています。しかし、長い LD は低い組換え率もしくは先述したような特定の種類の自然選択によっても生じます。


■疾患の原因と推定される SNP に絞った LD の見方

 家系と組換えから、なぜ近傍の複数の SNP がしばしば相関しているかについて手がかりが得られますが、関連性研究の立案と解析に最も重要なのは、SNP の選択方法です。真に網羅的な遺伝的関連性研究を行うには、疾患の原因と推定されるすべての対立遺伝子について、疾患との関連を 1 つ 1 つ調べなくてはなりません。もし原因となる多型が患者のサンプルで直接調べられていなくても、既に直接調べられた SNP もしくはパフロタイプとの相関があれば、その効果を間接的に調べることができます。


▼ SNP は近傍の多くの SNP と赤い関連性をもつ

 ENCODE データから、一般的には SNP が数ヶ所の近傍の SNP と完全に相関し、他の多くの SNP と部分的に相関していることが明らかになりました。

 国際ハップマッププロジェクトは、他の 1 つ以上の SNP と強い相関を示す SNP を「プロキシ( proxy )」としています。 2 つの多型が完全に相関している場合、 1 つを調べるということはもい 1 つを調べることに等しいことになります。国際ハップマッププロジェクトではそのような SNP 群(ハップマップサンプルで r2 = 1.0 )を「完全プロキシセット( perfect proxy set )」とよんでいます。

 ENCODE データの CEU におけるコモン SNP (ハップマッププロジェクトの研究対象)だけについて考えると、SNP の 5 つに 3 つは 5 以上の完全プロキシがあります。これと対照的に、 5 つのうち 1 つは完全プロキシがありません。

 予測した通り、YRI では完全プロキシセットは少なく、完全プロキシのない SNP は 2 倍( 5 つのうち 2 つ)、20 以上の完全プロキシをもつのは 4 分の 1 ( 5 % )になっています。これらのパターンは、対立遺伝子頻度の全範囲にわたっておおむね一致していますが、MAF < 0.10 ではプロキシの少ない傾向が見られます。言い換えると、ENCODE 領域内の平均的なコモン SNP は YRI サンプルでは 3 つの他の SNP と完全に情報が重複することとなり、その他のサンプルセットでは 9 〜 10 の他の SNP と完全に重複します。

 勿論、関連性研究において、 LD を用いて疾患と関連する多型を検出するために、タイピングされた SNP と完全に相関している必要はありません。たとえば、複合疾患モデルにおける単一遺伝子座のX2 検定の場合、関連性を検出するのに必要なサンプルサイズは 1 / r2 に比例します。即ち、疾患関連 SNP がタイピング情報のわかっている SNP と r2 = 0.5 であれば、サンプルサイズを 2 倍にすれば同等の検出能力が維持され得ます。

 このように、完全ではありませんが、ある程度の相関を示す SNP の数はもっと多くあります。例えば、相関を決めるのにより穏やかな閾値を用いると( r2 ≥ 0.5 )、CHB + JPT において 1 つのコモン SNP に対して見つかるプロキシの平均数は 43 であり、 RRI での平均は 16 となります。これらの部分的な相関は、ハプロタイプ解析に用いることで、先述したような原因と推定される対立遺伝子の検出力をあげることにつながります。



### 補足 ###

 ハップマップデータを利用すると、タグ SNP 選定の重要な参考データが得られるだけでなく、その後の疾患関連性研究の解析や解釈を行う際の手助けにもなります。また、タグの選定とは別の話として、ハップマップは関連性検定の際にも使えます。


### その他・関連データ ###
■「国際ハップマッププロジェクト



 以上。

 連日にわたって、ざっとハップマップを挙げてきましたが、まぁ、こんなところです…。

2006年04月27日

生命の特性 (5)

 間があいてしまいましたが、前回の「生命の特性 (4)」の続きです…。

 今回は、生命の特性についての話をします…。



▼生命の特性

 バクテリアからヒトまで多様な生物が生きており、それらは、見た目上の固体でみれば別々の種類の生き物であるように思えますが、分子レベルで見れば、DNA と RNA でその固体は形成されており、それらはミトコンドリアをもっていることから、それらが普遍的な性質を共有するといいます。

 生きることを演出する機構はすべての生物において共通の不変性を備えています。しかし、もし生物が単一のすがたで生きていたら、地球環境の変遷に押しつぶされてすぐにでも絶滅してしまっていたことは、分子技術が発展した今ではごく自然に考えられるだけの知識をもち得るだけの根拠が見出されてきました。

 DNA は 正確に自己再生産することによって、世代を超えて生命を間違いなく継承することに寄与しています。しかし、一方で、ごく小さい比率ではありますが、その始まりの日以来、常に異変を抄出し、環境の変遷に適応した新しい型をつくり出すことが可能な性質も備えています。

 この DNA の正確な自己複製とごくわずかな変異の創出が、過去 30 数億年にわたって生命を安定した形で維持しつつけてきました。即ち、セントラルドグマで代表される生命の普遍性と、生物多様性との共存が、生き物の特性を描き出しているともいえます。

 このことは、DNA や RNA が永久に生きる装置としての生命にとって基本的な特性です。この特性が演出するさまざまな現象を解析し、得られた情報を統合することによって、生きているとはどういうことかを明らかにすることができると期待されています。

 しかし、生命とは何かという問いは、個々の現象を生命の一断面として解明することで解き明かされるものではなく、それは、物理学で得た知識が技術面や電化製品や住宅や車両などに応用されるように、そもそもの生物学の意味は、個々の現象を解明することによって科学的好奇心を部分的に満たすことがある反面、解明された事実に基づいて、医療、資源、環境など、人間の生活に関わりのあるさまざまな条件の改善整備に寄与することにありますが、生きているということはどういうことなのかという問題の総体が明らかにされるのは、生物学があらゆる生命現象をすべて解析し尽くした頃になるになることでしょうから、今から何十世紀、ひょっとしたら、何千、何万世紀も先のことになるかもしれませんし、解明される前に途中で絶滅してしまうのかもしれません…。

 その時その時に解明されつつある生命現象が、生命の全体像を解くという意味では、その限られた側面であることを正しく認識することも、生きているということはどういうことかという問いに対する真摯な対応であることも知っておきたいところですね…(^-^)



(...to be continue...)

 次回から、「細胞の生、固体の生、生命系の生」の章に入ります…(^-^)
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不確実運よさそう

 成実の一言:だめ(成実一言不確実監修:成実)しかし、その意味合いについては想定できていない藤次郎であった。

(小十郎占い監修:小十郎)
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2006年04月26日

いいでしょ?

いいでしょ?

(小十郎の一言俳句監修:小十郎)
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連鎖不平衡の特性

 夜分遅くまで、…むにゃむにゃ…言っていた梵でありますが…。

 物理学や工学の見解があるのなら、もっと詳細なことがわかるであろう、ヒトゲノムにみられる連鎖不平衡の特性…。

 結局、「国際ハップマッププロジェクト」の続きになりますが、土台となる知識なので下記に示します…。



■ヒトゲノムに見られる連鎖不平衡の特性

 連鎖不平衡( LD )の記述は従来 2 つの SNP 間で計算され、物理的距離のと関連に焦点が当てられてきました。ハップマップデータに対するそのような解析によるこれらのデータは、サンプルのサイズや対立遺伝子頻度分布、マーカー密度、領域の長さといった既知の関連遺伝子について補正すると、これまでの結果ときわめてよく似たものになったと国際ハップマッププロジェクトは言います。

 LD は 1 〜 100 kb のスケールでは顕著に変化し、多くは距離と共にゆるやかに低減するのではなく、非連続的に変化するので、平均値をみてしまうと LD 構造の重要な特徴はぼやけてしまうといいます。

 LD の詳細な構造をさらに深く探求することで、 LD が生じる原因を知る手がかりが得られるだけでなく、疾患研究への応用に際しても重要になってくると国際ハップマッププロジェクトは考えます。


▼組換えがなければ LD のパターンは単純

 LD 構造を解明するのに最も自然なやり方は、まず染色体を組換え(もしくは遺伝子変換)のない最も単純な事例を考え、次にそのモデルに組換えを加えることです(話を簡単にするため、この議論ではタイピングの誤りや高頻度の異変を考慮していません。どちらも、これらのデータでは非常に稀と思われるからだと国際ハップマッププロジェクトは考えたからです)。

 組換えがなければ多様性は異変だけで生じます。それぞれの SNP は、現代の集団がもつ染色体の類縁関係を表す系統樹の特定の枝に生じたものであり、多数のハプロタイプが観察されます。系統樹の同一の枝に生じた SNP 同士はサンプル内で完全に相関しますが、異なる枝に生じた SNP では、相関性が不完全か、相関性がまったくありません。

 国際ハップマッププロジェクトは、ある ENCODE 領域( ENr131.2q37 )の 36 の隣接する SNP の実験的データを用いてこれらの考えを検証しました。これらの SNP を選んだのは、CEU ではこれらの間に染色体相同組換えが起きていないと推測されたからでる。(少ないサンプル数で明らかな組換えがみられないからといって、組換えが起こらなかったことにはならないが、大まかな説明になると判断しました)

 原理的には、36 のこうした SNP からは 2 種類のハプロタイプが出現し得ます。組換えや遺伝子変換もしくは反復突然変異が伴わなくても、最大で 37 通りのハプロタイプが生じ得ます。このように、多様性が非常に大きくなる可能性を秘めているにもかかわらず、調べた CEU の親の染色体 120 本にはわずか 7 種類のハプロタイプしか見られません(うち 5 種類は複数見られた)。これは、明らかに血縁関係のない者であっても最も近い共通祖先以来の祖先が共有されていることを反映しています。

 このような設定においては、D' と r2 という LD の 2 つの最も一般的な測定値を説明するのは容易であるといいます。D' は明らかな組換えがなければ 1 と定義され、組換えと反復突然異変によってのみ減少します。これと対照的に、r2 は単純に 2 つの SNP が同一の系統樹の枝から生じ、組換えによって分断されていなければ、r2 1 となりますが、SNP が異なる枝から生じるか、若しくは、組換えによって当初の強い相関がなくなった場合は 1 より小さい値をとります。

 この領域では、過去の進化的組換えがみられないもので、すべてのマーカー対についで D' = 1 となります。これと対照的に、ハプロタイプ構造が単純であるにもかかわらず、r2 の値は物理的距離とは無関係に 0.0003 から 1.0 まで幅のある複雑なパターンを示します。しかし、これには意味があり、組換えがなければ、SNP 間の相関性はそれらが生じた順番に依存し、染色体上の SNP の物理的な並び順には依存しないからであると考えているからです。

 最も重要なことに、r2 値の見かけ上の複雑さを簡単な方法で解きほぐすことができます。即ち、この領域には SNP の組み合わせが 7 種類しかみられず、それは 2 つの染色体を除くすべてが 5 種類の一般的ハプロタイプのいずれかであり、4 ヶ所の SNP をタイピングすることで互いに区別できます。つまり、この領域の情報を完全に得るためには、ごく少数の座位のみを調べればよいということです。


▼局所の組換え率の変動は LD の主要な決定要因

 集団の祖先で起こった組換えは通常、先述したような単純な系式を突き崩してしまいます。ゲノムでは、酵母、マウス、その他のゲノムと同様に、詳細にみれば組換え率は部位によって劇的に変化し、「組換えのホットスポット」では交差が多いことがわかります。このモデルの一般性は、遺伝子型データから組換え率(ホットスポットやコールドスポット[逆に組換えが異常に少ない領域]など)を推測できるコンピュータープログラムを使って実証されました。

 ENCODE 領域では、一般的な DNA 多様についてのぼぼ完璧な情報が利用可能になり、以前のどの研究よりも厳密な組換え率の算定が大きな領域にわたってできるようになりました。国際ハップマッププロジェクトは、既に報告された手法を用いて、ENCODE データにおける組換え率を見積もり、組換えのスポットを同定しました。ホットスポットとは、組換え率が周囲と比較して劇的に高くなる領域のことをさします(典型的には約 2 kb の範囲)。

 ヒトゲノムの 500 kb あたりの平均組換え率は 0.5 cM であるのに対して、ENCODE の 500 kb 領域について推定された組換え率は、最小の 0.19 cM ( ENm013.7q21.13 )から最大の 1.25 cM ( ENr232.9q34.11 )までの 10 倍近くの幅がありました。

 しかしながら、小さなスケールでより劇的な変化があることはわかりづらく、88 ヶ所の組換えスポットが見つかりましたが、これは平均 57 kb につき 1 ヶ所のホットスポットが存在するということです。また、10 ヶ所の領域のそれぞれからホットスポットが見つかりました( 12q12 の 4 ヶ所から 2q37.1 の 14 まで)。5 Mb の全領域をみると、全組換えのおよそ 80 % が約 15 % の領域で生じたことになります。


▼ヒト LD ブロックの構造

 ヒトのほとんどの組換えが組換えホットスポットで生じることから、LD は往々にして非連続的であるということが言えます。

 ブロックとは、 D' の一貫して高い領域であり、高い組換え率、組換えホットスポット、明らかな組換え現象がすべて起きる部位で急激にブロックが切断されます。

 ENCODE データにおいてハプロタイプブロックをより正式な形で定義すると(局所の D' 値の合成に基づく方法か、4 種の配偶子検定に基づく別の方法を用います)、ヒトゲノム配列の大半は強い LD をもつ長い領域のいずれかに属することになり、また、この LD ブロックには多数の SNP が含まれますが、検出されるハプロタイプの数には限りがあります。

 特に、このプロジェクトで規定したブロックはマーカーの密度が低いために生じた人工的産物ではないかとの懸念が示されていますが、詳細な解析結果から、大半のゲノム領域は 4 つ以上の SNP を含むブロックのいずれかに含まれ( YRI の 67 % から CEU の 87 % まで)、しかも、、それらのブロックの平均サイズは当初の推定値に近いものとなっています。平均すると 1 つのブロックは多数の SNP ( 30 〜 70 )を含んでいますが、各ブロックに存在する一般的ハプロタイプは平均すると、4.0 ( CHP + JPT )から 5.6 ( YRI )種類であり、各ブロックに見られるほぼすべてのハプロタイプがこれら少数のハプロタイプのいずれかとなります。これらの結果から、疾患遺伝子研究や、少ないサンプル、および不完全なデータを用いたゲノム研究から導かれた種異論に、不変性があることが裏付けられると国際ハップマッププロジェクトは考えます。


▼長い領域に及ぶハプロタイプの組換えの局所パターン

 ハプロタイプは組換えホットスポット(やブロックの境界)で途切れることが多くありますが、この原理は絶対的ではありません。フェーズを決定したデータを用いて、269 サンプルでの頻度が 0.05 以上のハプロタイプをすべて同定し、それらを詳細な組換え地図と比較しました。例えば、19 番染色体の領域で、同定された組換えスポットでこうしらハプロタイプの多くが途切れる現象が起こりますが、連続しているハプロタイプも存在します。従って、組換え部位と同じ部位に存在する傾向があるからといって、各々の組換え部位ですべてのハプロタイプが途切れるわけではありません。

 いくつかの領域は、組換えが見られないために、顕著に長いハプロタイプ構造を示します。当然のことだとしても特筆すべきはセントロメアの領域であり、ここでは組換えが起こらず、数 Mb にわたって 100 以上の SNP により定義されるハプロタイプが広がっています。X 染色体には非常に長いハプロタイプをもつ多数の領域がありますが、他の染色体では一般的にはそのようなドメインは数少ないものとなっています。

 LD の大まかな測定値は、物理的距離よりも遺伝的距離で測定したときの方が一致します。例えば、物理的距離に対してプロットしたとき、LD の程度は染色体によって変わります。また、各染色体上の平均組換え率に対してプロットしたとき(家系に基づく遺伝地図から推定)、これらの差異は認められなくなります。

 同様に、それぞれの染色体のハプロタイプの長さの分布は、物理的距離よりも遺伝的距離で測定したときの方が変動は少ないものとなっています。たとえば、21 番染色体上のハプロタイプの長さの中央値が 34.8 kb であるのに比べて、1 番染色体上のそれは 54.4 kb となります。しかし、遺伝的距離に対して測定した場合、ハプロタイプの長さは類似したものになります。21 番染色体上で 0.11 cM なのに対し、1 番染色体上で 0.104 cM となります。

 ここでも例外は X 染色体で、組換え率を考慮しても、他より広範囲のハプロタイプ構造をとっています(ハプロタイプの長さの中央値 = 0.135 cM )。X 染色体上の異なるパターンは、他より低い SNP 頻度、小さなサンプルサイズ、組換えが女性に限定されること、そして、有効集団サイズが小さいことです。



 どーっすかー

国際ハップマッププロジェクト

 国際ハップマッププロジェクトが発表したヒトゲノムのハプロタイプの地図を熟知するに、ここ数日間、報告された論文と睨めっこしながら、…むにゃむにゃ…やっている梵であります。

 このヒトゲノムのハプロタイプの地図については、下記のように 3 回にわたって見てきました。
ハップマップの話(1)
ハップマップの話(2)
組換えと自由選択に関する洞察

 しかし、なんです…。

 国際ハップマッププロジェクトが報告した内容は、情報生命学の色が濃く、遺伝学をベースに統計学で整理されているのではありますが、そこだけに終わっているので、本来ならまだわかるであろうことがまだ解明されていません…。

 というのは、発生においては熱力学の法則によく似ているため複雑系生命科学では熱力学の知見が導入されており、生化学においても化学反応を見るに熱力学の知見が導入されているのからなのですが、このあたりの発生の知見もなくして、見た目上の確立だけで検討するのは、どうかとおもうわけです。

 つまり、流れを予言すべく、それができるだけの知見をもつ分野を導入していないだけに、見た目上のものだけに終わっているからです。

 また、連鎖不平衡という言葉を用いながらも、物理学でいう「平衡」という基本的な振る舞いによる知識を持ち得ての、それに相対する「不平衡」という物理的な意味合いで「連鎖不平衡」という言語を使用しているわけでもありません。

 何故連鎖不平衡になるのかという解明も成されていません。ただ「連鎖不平衡であった」と報告しているだけです。

 現在では、生物学系の分野の研究において、物理学の視点からそのシステムが解明されていることも多く、時として、分子レベルでの作用の関連性において電磁気学要素で関連して動作しているものがあることも報告されています。

 それらの見解なくして、統計学からの知見だけで、正確な予測ができるのか、疑問に思う梵でありました。

 確かに、これまでの流れからであえば、大きな成果ではありますが、合理的且つ効率的に考えれば、物理学的な知見を加えるだけで、新たな可能性が付加され、予測も最大限に使えるだけに、それに使われた時間が非常に勿体無く思えます…。


 うーん…。ポイントとなる詳細にはいるか、次のお題に入るか、どうしようかな…。
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ヒト集団運よさそう

 それはいつだったか忘れましたが、Diskがついたときは、「すごい…」なんて驚きつつも、大切に保管したヒト集団があります。

(小十郎占い監修:小十郎)
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2006年04月25日

組換えと自由選択に関する洞察

 実は、先日の「ハップマップの話(2)」をまだまだ引きずっている梵であります…。

 ここ数日間ハップマッププロジェクトのデータと睨めっこしている梵です…。

 複雑系の方がわかりやすかったといえば、変な話かもしれませんが…。

 もともと見た目上のものを科学する生物学を物理を知る物理学を融合させて、わかっては喜んでと、考えて遊んでいる梵には、その奥があるかもしれない真実を見た目上だけに終わっている見解になっているのを見てしまうと、どうも、居心地わるいのです…。

 俄然、見た目上の方向なので、物理的流れが見えないので、いまいちすっきりしない梵ではあります…。

 ハップマッププロジェクトが報告した資料中の「ヒトゲノムに見られる連鎖不平衡の特性」というのも、見た目上の結果だけが記されているだけなので、挙げる気にもなれず、欲求不満となっているわけですが…。

 「組換えと自由選択」については、生物学においては長い間のミステリーゾーンだったので、どのように報告されていたか、下記に示します。



■組換えと自由選択に関する洞察

 ハップマップデータは、本来意図されたように疾患研究用の情報源として役立つと共に、染色体組換えの研究や自由選択の歴史をうかがい知る手がかりともなります。


▼組換え率の詳細なゲノム全般のマップ

 ハップマップデータに基づいて、国際ハップマッププロジェクトは、 21,617 の組換えホットスポット( 122 kb につき 1 )を同定し、それらを含むヒトゲノム全域の詳細な遺伝地図を設定しました。

 ホットスポットの数と強度の両方が、組換え率の全般的な多様性を左右しています。例えば、 deCODE の遺伝的地図(家系に基づく)で、最も高い組換え率( > 2.75 cM Mb−1 )と最も低い組換え率( < 0.5 cM Mb−1 )の領域として 5 Mb の 25 の領域を選択しました。そして、最も低い組換え率を示す領域を含むすべての領域で組換えスポットを検出しました。しかし、 cM Mb−1 値の高い領域のホットスポットは、低い領域( 208 kb ごとに 1 で、0.051 cM )に比べて間隔が狭く( 84 kb につき 1 )、平均強度も高い( 0.124 cM )ものとなりました。

 組換え率の推定値や同定されたホットスポットは、マーカーやサンプル数に影響されず、ぶれが少なく、これを具体的にいうと、これらの結果を文献 77 のデータ( 71 人でタイピングされた約 160 万 SNP )の同様な分析結果と比較しました。そして、粗いスケール( 5 Mb )の組換え率推定値に関し、2 つの研究間( r2 = 0.99 )と、家系ベースの遺伝的地図( r2 = 0.95 )に対してほぼ完全な相関を見出しました。もっと細かいスケールでもかなりの相関が見られ、50 kb で r2 = 0.8 、5 kb で r2 = 0.59 となりました。さらに、ハップマップデータを使って付き止められた 21,617 のホットスポットのうち 78 % ( 16,923 )が、文献 77 のデータを用いても同定されました。

 組換えホットスポットの検出力はマーカー密度に依存し、文献 77 で調べられた、より多くの SNP を用いたときにはホットスポットの検出力が増し足し、おそらく組換え率の推定値の密度も上がっていることであろうことが推測されました。

 しかし、ハップマップデータの方がより SNP 密度が高いゲノム領域が多くあります。例えば、ハップマップデータから 9 番および 19 番染色体上により多くのホットスポットが検出されます。ハップマッププロジェクトの見込みでは、ハップマップの第U期によって、文献 77 や第T期より大幅に高い密度で詳細なゲノム全般の組換え地図が得られるはずだと考えました。

 組換えスポットの分子レベルでの決定要因については、ほとんどわかっていません。文献 77 のデータを解析した別の研究(文献 76 )で、組換えスポット内に THE1A / B というレトロトランスポゾン様エレメントが過剰にあることを有意に示す根拠が見つかりました。もっと驚くべきことに、ホットスポット内のそれらのエレメントのコピー内には特定のモチーフ( CCTCCCT )が、ホットスポット外のそれらのエレメントのコピー内に比べて 6 倍もあることを示す根拠も見つかっていました。

 ハップマッププロジェクトは、ハップマップデータの解析でこれらの知見を確認しました、さらに、このモチーフをもつ THE1B エレメントは、ホットスポットの中心の 1.5 kb の内に、周辺の配列に比べて特に多かったことを見つけました( P < 10−16 )。


▼ LD とゲノム特性との相関

 組換え率の変動は、主に連鎖不平衡( LD )に影響を及ぼすという点で重要です。そこでハップマッププロジェクトは、ゲノム全般の LD と組換え率、塩基配列構成、遺伝子特性との相関について調べました。

 ハップマッププロジェクトは、一般に LD はテロメアの近くで低く、セントロメアの近くで高まり、染色体の長さに相関するというこれまでの観察結果を、改めて確認しました。これらのパターンは、上述したように、組換え率の変動に起因します。また、これまでに報告されている LD と G + C 組成、塩基配列多型、反復構造との間の関係についても確認しました。

 そして、新たに、 LD が遺伝子の密度とも機能的分類とも対応することを初めて観察しました。LD の高さに基づいてゲノムを 4 つの段階に分けて調べ、遺伝子密度との相関がないか探してみたところ、意外なことに、 4 段階のうち最上位も最下位も中位に比べて遺伝子密度が大きく( Mb 当たり中位が 6.1 に対して最上・下位は 6.7 )、しかも、コドンにおける塩基のパーセンテージも同様となる(同じく 1.08 % に対して 1.24 )ことを見出しました。この観察結果に対する説明付けは、今のところは、ありません。

 遺伝子の大部分のクラスは、この LD の高さに基づく四分類の最上・下位に等しく分かれていますが、いくつかの遺伝子クラスは著しく偏った分布を示します。免疫応答や神経生理過程に関与する遺伝子は LD の低い領域に位置するものが他の遺伝子群に比べて多いですが、 DNA や RNA の代謝、DNA 損傷への反応、細胞周期に関与する遺伝子は強い連鎖不平衡の領域に多くなっています。

 これは、自然選択の影響によって LD (と塩基配列の多様性)の高さが遺伝子の機能と一致している可能性があり、免疫応答など環境との相互作用に関する遺伝子では多様性のある方が有利であったり、DNA の修復や凝縮など、細胞生物学的な基本プロセスに関与する遺伝子では多様性があると不利になるのではないかという興味深い予測ができます。


▼自然選択

 前述の観測結果から、ハップマップデータには自然選択の痕跡が残っているという説が浮かび上がります。ゲノム全般の多型データを利用することにより、ヒトの進化の仮定で選択を受けた遺伝子を発見するために、そのような痕跡を探してゲノムをスキャンできます。ハップマップデータからは、(理論的なコンピューターシミュレーションだけに依存するのではなく、)これまでの選択圧の存在を支持するような知見も得られます。

 自然選択は様々な形で遺伝的多型のパターンに影響を及ぼします。例えば、有害な突然変異の除去や有利な多型の集団内への固定、安定化選択(多型を維持する方向に働く自然選択)による複数対立遺伝子の維持などがあります。各々の種類の選択は、世界の全域で均一に起こってきました(そのため、すべてのヒトの集団に現れています)が、若しくは、地理的に局所化されてきた(そのため集団間で異なる)可能性があります。

 自然選択を見つけ出す方法のほとんどすべては全塩基配列データに基づいています。ハップマッププロジェクトは、一般的な多型に焦点を絞り、ひいては SNP 選定プロセスにより圧倒的多数の高頻度対立遺伝子の検出を達成したものであるため、これらの自然選択検出法をそのまま直接適用するわけにはいきせん。

 さらに、ハップマッププロジェクトが用いた SNP 選定基準が、時間と共に、また、dbSNP が拡大するにつれて変わり、しかも、各センターで独自に決定されたために、自然選択を検出するには条件が揃っていません。

 これらの理由から、ハップマッププロジェクトは今回、2 種類の解析に焦点を絞りました。第一に、ゲノム全域で選択圧があったと思われる痕跡の分布を調べましたが、これらの判定は絶対的とは言えないものの(タイピング対象 SNP の分布の問題のせいで)、ゲノム全般で最も極端な例を調べてみることは自然選択を考察するための手だてとして重要なアプローチとなると考えました。第二に、機能別カテゴリー間での比較を行いました。その理由は、SNP 選定は遺伝子の機能的な違いをほとんど配慮せずに行ったため、もし機能別カテゴリー間で違いが見出せれば、選択がかかったことを示す指標となる可能性があるからです。

 これらの解析の結果から、自然選択に関する従来の仮説のいくつかが裏付けられ、自然選択がかかったと考えられる新しい候補遺伝子座を見つけ出せます。


▼特定のゲノム領域における選択圧の根拠

 ハップマッププロジェクトはまず、集団間の差について考察しました。これは、複数集団のうちの 1 つで過去に起こった自然選択をとらえる手がかりとなると一般的に考えられています。ハップマップデータから、自然選択の有名な例として知られている Duffy ( FY )遺伝子座と同等な程度に極端な違いを示す、解析パネル間で対立遺伝子頻度が異なる 926 の SNP が明らかになりました。これら 926 の SNP のうち 32 は日同義的なコード領域 SNP であり、他の多くは転写される領域に存在します。

 そのため、これらの SNP は、地理的に限定された選択圧を受けたと考えられる機能的多型の候補になります。特に 2 番染色体上の ALSM1 遺伝子には、アミノ酸に違いを起す多型が 6 つもあり、それらの対立遺伝子頻度は集団間において非常に大きいものでした。

 自然選択によって、特定の集団に固定されたと考えられる対立遺伝子を示すもう 1 つの痕跡は、その領域で多様性が失われていることです(選択的一掃 [ selective sweep ] として知られます)。

 ハップマッププロジェクトは、集団間の違い、もしくは、各解析パネルの比較で見つかった稀な対立遺伝子への対立遺伝子頻度の偏りを、ヘテロ接合性(ショットガン塩基配列決定法を使った SNP 発見プロジェクトから評価しました)の割合を調べ、極端な外れ値があるものを同定しました。そして、今後の研究対象の候補として、こうしたゲノム領域を(常染色体上に 13 、X 染色体上に 6 )見出したこれらには、集団特異的な選択的一掃と、祖先集団における選択的一掃の候補領域が含まれています。

 当プロジェクトの仮説を支持するデータとして、この解析でトップコアグループの中に LCT 遺伝子が含まれていることが挙げられます。これは、乳製品の消化能力に影響する遺伝子で、かつて自然選択を受けたことが明らかにされています。


▼自然選択の候補を示す長いハプロタイプ

 安定化選択だけでなく、集団内への固定がうまくいかなかった選択的一掃でも、比較的頻繁度が高く、長く繋がったハプロタイプを生じます。HLA 領域(安定化選択の影響を受けたきたと広く考えられています)では、500 の SNP からなり、長さ 1 cM 異常にわたる、1 % 以上の頻度のハプロタイプが多数認められます。この他にも、ゲノム全域でそのような長いハプロタイプの存在を発見しました。

 部分的な選択的一掃を過去に受けた領域を特定するために特にデザインされた、長いハプロタイプに基づくアプローチとして、ロングレンジ・ハプロタイプ( LRH )の検定があげられます。この検定では、各ハプロタイプの長さを同じ遺伝子座にある他のハプロタイプの長さに対して比較し、それらのハプロタイプの頻度に対する分布をゲノム全域でとります。LRH 検定のゲノム全般の分布で外れ値をとり、自然選択の候補として同定されてきた既知のものとして、CEU サンプルでの LCT 遺伝子(経験的 P 値 = 1.3 * 10−9 )、先述したヘテロ接合性/対立遺伝子頻度検定で外れ値となった)と、YRI サンプルでの HBB 遺伝子(経験的 P 値 = 1.39 * 10−5 )があげられます。しかし、LRH 検定で最も強かったシグナルのほとんどは、自然選択を受けたと従来考えていたものではありませんでした。

 これら 4 つの検定法のもととなる仮説は、部分的にしか重なりません。例えば、ヘテロ接合性検定は古い選択的一掃への感度が高く、ハプロタイプ検定は部分的一掃に最も力を発揮するといった具合です。しかし、2 つ以上の検定で見つかってきた候補領域もあることに期待が持てると推測しています。特に、長いハプロタイプと低いヘテロ接合性によって 6 つの領域が同定され、また 3 種類の異なる検定によって 3 つの領域( 2 番染色体上の LCT と、X 染色体上の 20 および 65 Mb の 2 領域)が同定されています。


▼進化的に保存された非コード領域での浄化選択の検証

 最後に、ハップマッププロジェクトは、ハップマップデータを用いて、ゲノム比較研究から出てきた重要な仮説を検証しました。ゲノムの塩基配列解析から、ヒト塩基外列の約 5 % が種を超えて高度に保存されていることがわかっていますが、このうちエキソンなどの既知の機能的エレメントは半分もありません。それは、保存された非遺伝子配列は選択による制約(即ち、浄化選択)のせいで多様性がないと考えられています。しかし、こうした領域は突然変異のコールドスポット(低頻度領域)に過ぎないのかもしれません。従って、機能研究の候補としてはほとんどないのかもしれない、という疑問が出てくるかもしれません。

 この不明な点を解決するのに、対立遺伝子頻度の解析が役立ちます。機能的制約(低い突然異変率ではなく)があると、保存された配列では中立的な配列と比べて対立遺伝子頻度の分布が低い側に偏ります。

 ハップマッププロジェクトは、保存された非遺伝子配列では遺伝子間領域に比べて、対立遺伝子頻度の分布が稀な側に大きく偏ることを見出しました。これは、浄化選択仮説で予想されたとおりです。この偏りはエキソンに対して見られるものほど極端ではありませんでした。これは、コード領域の SNP に対するより強い浄化選択のためか、もしくは、ハップマップの各センターがコード領域の SNP を優先してタイピングしたことが反映されたものだろうと考えています。保存された非遺伝子配列が突然変異のコールドスポットではなく、従って、機能解析研究にとって非常に興味深い対象として残されていることを示しています。



 が、しかし…。背中が痒いところに手が届きません…。

 分子でみるのなら、せめて、化学系の学者や物理学者、或いは生物物理学者や生物工学者をメンバーに加えるべきで、もし、その知見が組み込まれるのであれば、もっとわかっていたに違いない、と梵はの思うのでした…。

 解明までの先行きは、まだまだ長いようです…。

関連運まあまあ

 人体で多種多様な関連ができるのは、この過程によって同じ遺伝子から別の関連を指令するmRNAが生じるおかげでしょう。

(小十郎占い監修:小十郎)
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2006年04月24日

かいしんのでき

かいしんのでき

(小十郎の一言俳句監修:小十郎)
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電位運よさそう

 炭素系分子でできた電位ダイオード(LED)は極めて経済的な白色光源になると考えられてきましたが、これまでもっとも効率のよいLEDが報告されるでしょう。

(小十郎占い監修:小十郎)

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ハップマップの話(2)

 「ハップマップの話(1)」の続きとなりますが、ハプロタイプの地図がどのようなものであるのか、それによって、どのようなことができるようになり、どのような発展が見込めるのか、その可能性について、研究から得た結論を見ていくことにしましょう。

 その前に、このハプロタイプの地図がどれぐらいの精密度があるのかについて先に述べれば、主旨の関係上、基本ベースとなる知見を優先させており、イレギュラーなもの(奇病や特殊な疾患などに見られる特殊な遺伝子など)ものにたいしては扱ってはいないので、性質的には国際ヒトゲノムプロジェクトが解読した功績と同じような程度のもので、今後も研究によって追加されていくものと思われます。

 その詳細を示せば、膨大なデータ数量になるので省略しますが、前回、医学系や生物学系において大きな進展を示す内容を挙げましたが、それは、あくまでも基本となるベースに対してのものであって(まだまだ荒削りの状態です)、例えば医療にすぐに使えるといった状況ではなく、これから、さらに発展させなければならない位置にあります。

 次に示す結論の内容でどの程度のものか分かるかと思うので、見てみましょう。



▼結論

 国際ハップマッププロジェクトは、医学的に重要な形質に影響を及ぼす遺伝的要因の発見を加速する研究基板の構築に成功しました。

 本論分で報告した解析結果によって、組換えホットスポット、長距離にわたり LD が強く保たれたセグメント、ハプロタイプ多様性が抑えられた領域が普遍的に存在することが実証されています。

 最も重要なことは、近傍 SNP 間での LD が大変強いこと、つまり、1 ヶ所の塩基を読み取れば他の相関する SNP の塩基も高い確率で測定できる情報重複の特性です。このため (1) 各個人の全塩基配列を改めて読み取らなくても遺伝的多型に関する豊富な情報を取り出すことができ、 (2) タグ SNP 選定と最適化された関連性解析により解析を効率的に行うようにできるようになります。

 このデータを使うことにより、生物医学の問題の解決以外にも、ゲノム中の欠失多型を付き止めたり、組換えの詳細な特性を探ったり、自然選択を受けた可能性のある領域を見つけ出したりすることが可能になりました。

 ハップマッププロジェクトは(それ以前のゲノム全般の LD 上かと共に)、ヒトゲノムプロジェクトからの自然な発展形態であり、ヒトゲノムプロジェクトによって明らかになったヒトゲノム配列は、個人間で変わらない大多数の塩基に関する情報源となるのに対し、ハップマップは DNA 塩基配列の個人差に焦点を当てます。

 本プロジェクトに取り組んだのは日本、英国、カナダ、中国、ナイジェリア、米国の研究者たちによりなり、その研究分野は、サンプル収集、塩基配列決定やタイピング、生命情報学、集団遺伝学、統計学から、倫理、法律、遺伝子学研究の社会への影響に関する研究まで多岐にわたります。

 サンプルを提供した集団についての SNP の多様性や一般的な多型の LD に関する研究者の理解は完璧なものになったと自負しており、今回明らかになった塩基情報は今後データが追加されても変わらないだろうと推測しています。 

 ごく近傍の SNP 間の相関や、もっと頻度の低い対立遺伝子、構造的多型、集団間の際の詳細などに関する情報は、まだ不十分な点が残されていますが、ヒト集団がもつ遺伝的多型の特性の完全解明に向けた道筋の第一段階は達成されました。

 第T期地図の延長として計画されているものとして第U期ハップマップがあり、ハップマップと同じサンプルでさらに 460 万 SNP が追加タイピングされ、ハップマップ ENCODE 領域に対しても各ハップマップ集団にサンプルを追加したり集団そのものを追加したりした詳細なタイピングがなされます。

 これらの結果は LD に関する推論や現在のハップマップサンプルセットから選定されたタグ SNP の、有用性や集団間での応用可能性を理解するための指針となるはずだと考えられています。

 ハップマップデータによってもたらされた成果の 1 つは、網羅的なゲノム全般の関連性研究を実現するのに非常に有用なことです。

 今後のゲノム関連のある研究上の課題(問題)として、今やそのような研究を実際に行える研究室レベルの実験ツールがあり、これまでに報告された結果はその有用性を示しています。しかし、ゲノム中の各 SNP の遺伝的な影響がさほど大きくないことを考えると、偽陽性の結果が氾濫するのを回避する配慮が必要であり、統計的有意性に厳しい基準が必要となります。大規模なサンプルセットで複数の追試を行うことが、大きい集団についての関連性を見つけ出すための確実で、且つ、一番の近道となります。妥当性の不確実な関連性が広く報告されることによって混乱する可能性があります(しかも、一般の論調には遺伝的決定論に向かう根強い傾向がある)のでそのような研究成果の一般社会への情報発信や論評にあたっては、充分な配慮が必要となります。特に医学の進歩に直接関与しない表現型が調べられた場合には、保守的で節度を持った態度を強く求めたい、とハップマッププロジェクトは最後で述べています。

 関連性研究の結果はポジティブなものもネガティブのものもすべて、隔たりなく報告し議論する仕組みを作り出す時期が来ているとプロジェクトは考えています。

 ハップマッププロジェクトの意義については、今後、これらの成果が、いかに遺伝学上の発見や、病因の知識向上につながったかによって判断されるだろうと推測しています。特にどの遺伝子やパスウエイがヒトの疾患の病因になっているかを突き止めることは、生物医学研究に新たな揺ぎ無い基盤をもたらす可能性があるの考えます。このことは、病因遺伝子の発見に繋がった多型自身が稀だろうと一般的だろうと、作用が大きかろうと小さかろうと同等に当てはまります。

 しかし、診断や標的を定めた予防法に対する対立遺伝子がどのくらい予測因子として応用可能であるかに左右されるであろうことが考えられます。治療への応答性(効果・副作用)の機序に遺伝的要因が関わっている場合には、それらをもとに今よりもっと効率の良い臨床試験や、個人に応じた予防・治療戦略が実現できるかもしれません。

 ありふれた疾患への感受性や抵抗性をもたらす対立遺伝子をうまく突き止められれば、疾患の発生メカニズムをもっと深く理解できるようになるはずであり、それぞれの疾患に何種類の遺伝子が関与しているのか、臨床的な表現型が現れるまでに、対立遺伝子どうしや対立遺伝子と環境暴露による因子とが相互作用したりするか、する場合はどのような形で相互作用するかが明らかになるでしょう。

 この点に関して、以下の項目に重点的に力を注ぐことが重要になります。関連する生活習慣の要因や環境暴露の同定、臨床表現型の詳細な分類、および、適切な規模の体系的網羅的研究でそのような情報を得ることです。環境要因やライフスタイルが研究対象間で大きな違いがある場合には、これらの変数を遺伝子の違いと同じような精度で科学的に捉えられるようにならない限り、再現性(そして臨床的有用性)は得られないであろうと考えます。ヒトのありふれた疾患を理解し、究極的には予防するという共通の目標に向かって前進するには(ヒトゲノムプロジェクトとハップマップがそうであったように)これらの領域における技術革新と国際協力がおそらく必要になるであろうとハップマッププロジェクトは考えています。



 ヒトゲノムプロジェクトのときは、ゲノム解読の争いで、その信頼性に陰りが見え、一時は、どうなるかと見ていましたが、ハップマッププロジェクトの場合は、着実に確実なところを見て歩んでいるようです。

 ただ、物理学的見解が入っていない(連鎖不平衡や物理的距離などは考えられても、それは物理学的な見解ではなく、現れた流れを見るだけのものとなっている。まして、人体の中でも熱力学では説明できないものもある)ので、変更される部分がいくつか出てくるかもしれないと見ている梵でありました。

2006年04月23日

どう?

どう?

(小十郎の一言俳句監修:小十郎)
posted by BlogPetの小十郎(梵の手足) at 13:05| Comment(0) | TrackBack(0) | 小十郎の俳句帳 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする

治療膜運よさそう

このことから、治療膜なものだと思ったことはないだろうか?

(小十郎占い監修:小十郎)
posted by BlogPetの小十郎(梵の手足) at 13:03| Comment(1) | TrackBack(0) | 小十郎日記 | このブログの読者になる | 更新情報をチェックする
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